Basal cell carcinoma genetics

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Skin cancer

Application to facilitate skin self-examination and early detection. read more.

Text: Miiskin.

Introduction

Basal cell carcinoma (BCC) es el más común malignancy en personas de ascendencia europea y es particularmente predominant en Australia y Nueva Zelanda La causa exacta de BCC es desconocida, pero ambiental y genetic factors predispose pacientes a BCC.

Recientemente, ha habido avances en la comprensión de la molecular genética de BCC heredado y esporádico. Mal funcionamiento de la vía de señalización de erizo (HH) y gene mutations aumentar el riesgo de BCC.

Basal cell carcinoma

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CCB noduloquístico ulcerado

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BCC pigmentado

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BCC superficial

¿Cuál es la ruta de señalización del erizo?

La vía de señalización de erizo (vía HH) influye en differentiation de varios tejidos durante el desarrollo fetal.

En adultos, continúa funcionando en la regulación del crecimiento y diferenciación celular.

El mal funcionamiento de esta vía está asociado con malignidad humana, incluido el CCB.

¿Cómo funciona la vía de señalización HH?

El gen hedgehog en la ruta HH codifica una proteína extracelular, la proteína sonic hedgehog (SHH). SSH se une a la membrana celular receiver complejo para comenzar una cascada de cellular eventos que conducen a la célula proliferation.

El complejo receptor de la membrana celular consta de dos proteínas:

  • Proteína parcheada (PTCH) 1, el componente de unión a ligando del complejo receptor hedgehog en la membrana celular
  • Proteína suavizada (SMO), responsable de transducir la señalización de hedgehog hacia abajo genes.

En el estado de reposo, PTCH1 mantiene SMO en un estado inactivo, inhibiendo así la señalización a genes posteriores.

En el estado activo:

  • SHH se une a PTCH1
  • PTCH1 inhibition de SMO se lanza
  • La ruta del hedgehog se activa a través de una serie de proteínas que interactúan, incluido el supresor de la proteína fusionada (SUFU), lo que a su vez conduce a la activación de los factores de transcripción y la expresión de genes reguladores del ciclo celular objetivo.

¿Qué sucede cuando la vía HH funciona mal?

El mal funcionamiento de la vía HH se asocia con malignidad humana, incluido el CCB.

El funcionamiento normal de la vía HH puede verse afectado debido a mutaciones en los genes que codifican las proteínas PTCH1, PTCH2, SMO o SUFU.

PTCH1 Las mutaciones genéticas evitan que la proteína PTCH1 se una a SMO.

Unso SMO permite el crecimiento celular no regulado mediante la activación de lo siguiente:

  • Factores de transcripción (proteínas que se unen a proteínas específicas DNA secuencias y control el flujo de información genética del ADN a RNA) GLI1 (asociado a glioma oncogene 1; también llamada proteína de dedo de zinc) y GLI2
  • Genes de proliferación celular (ciclina D, ciclina E, myc) y
  • Reguladores del proceso que implica el crecimiento de nuevos blood vessels (angiogenesis)

Genes principales que aumentan el riesgo de CCB

Mutations in PTCH1, PTCH2, SMO and SUFU genes predisponen a los pacientes a BCC.

Patients with célula basal nevus syndrome (Síndrome de Gorlin) nacen con una herencia mutation de uno allele of the PTCH1 gene. La mutación conduce a un autosomal síndrome dominante de Cancer predisposition. El alelo bueno restante puede sufrir mutación a través de UV exposición a la radiación en una vida, de modo que estos pacientes puedan desarrollar tumores de CCB a una edad más temprana que la población general.

  • Hasta el 70% de las personas con CCB esporádico sin síndrome de nevus de células basales he parcheado PTCH1 mutaciones genéticas como resultado de la exposición a la radiación UV.
  • En el 10-20% de los pacientes con CCB esporádico, las mutaciones en el gen SMO permiten la señalización no regulada de tumor crecimiento.
  • Un pequeño número de pacientes esporádicos de BCC tienen mutaciones en el PTCH1 homologo PTCH2 (una variante de la PTCH1) and SUFU.

Otros genes de importancia en el riesgo de CCB

Mutaciones en el gen supresor tumoral P53 y el receptor de melanocortina-1 (MCR1) gen puede estar involucrado en el desarrollo de BCC esporádicos.

Gen P53

  • P53 codifica la proteína P53 que se ha denominado ‘guardián de la genome’.
  • La proteína P53 funciona para detectar la lesión genotóxica y detener la división celular, lo que permite la reparación del ADN antes de la replicación.
  • En el caso de daño extenso en el ADN, induce apoptosis (muerte celular) para eliminar defectos y potencialmente evil one cells.
  • Mutaciones de P53 ocurren en una amplia variedad de cánceres humanos, incluido BCC.
  • En 44 a 100% de los pacientes con CCB, se encuentran mutaciones en P53, muy probablemente como resultado de la exposición a la radiación UV.
  • Se sabe que la exposición al arsénico contribuye a la formación de BCC y se cree que ocurre a través de la metilación del ADN de genes en el P53 ruta.

Gen del receptor de melanocortina-1

  • the MC1R códigos genéticos para la proteína del gen del receptor de melanocortina-1 (MC1R) expresada en la superficie de melanocytes.
  • Tras la estimulación por el α-melanocytehormona estimulante (αMSH), conduce a la producción de melanin on the skin and hair.
  • Si el MC1R El gen es de tipo salvaje, la eumelanina se produce y produce piel bronceada y cabello oscuro.
  • the MC1R Las variantes del color rojo del cabello (RHC) conducen a la producción de feomelanina y RHC phenotype: piel clara, pelo rojo, pecas y una mayor susceptibilidad a melanoma y cánceres de piel no melanoma.
  • Varios estudios confirman la asociación de MC1R variantes con riesgo de CCB y muestran que una tez clara además de MC1R Las variantes aumentan enormemente este riesgo.

Genes diversos

Las mutaciones / variantes de los siguientes genes pueden predisponer a los pacientes a un CBC esporádico:

  • Gen glutatión-S-transferasa (las glutatión-S-transferasas celulares están involucradas en la protección contra el estrés oxidativo en la piel)
  • P 450 CYP enzyme gen (citocromo P450 enzymes están involucrados en la desintoxicación de numerosos xenobióticos, incluidos carcinogenic componentes del humo del tabaco)
  • Gen de reparación de ADN XRCC3
  • Ciclinadependent genes inhibidores de la quinasa CDKN2A and CDKN2B
  • Basal keratinocytes curb K5 gene
  • BRM gene.

Erizo antagonista para BCC avanzado

Vismodegib (nombre comercial Erivedge ™) es un inhibidor de la ruta del erizo que fue aprobado en 2012 para el tratamiento de pacientes avanzados y metastatic BCC En 2015, sonidegib también fue aprobado para el tratamiento del carcinoma basocelular avanzado.

Otras terapias dirigidas molecules de la vía de señalización HH están en desarrollo.